明治大学农学部の金子賢太朗准教授、同大学院農学研究科の池田睦（博士前期課程2年）、椎野珠江（博士前期課程2年）、成毛開（博士前期課程2年）らの研究グループは、あぶらの構造注1の违いによって、抗肥満ホルモンであるレプチン注2の作用が変わることを発见しました。ラードと牛脂は脂肪酸组成が类似している一方、グリセロール骨格における脂肪酸の结合位置が异なっていることが知られています。今回の研究では、ラードまたは牛脂を使って脂质のカロリー比が30?45％となるよう调整した特殊脂质食を用い、マウスに与えた结果、ラード摂取マウスは牛脂摂取マウスと比较して、体重増加の一部抑制、グルコースバランス、さらに视床下部注3レプチン感受性の维持に効果があることを明らかにしました。今后は、本成果を展开させることにより、健康に悪いイメージのあるあぶらでも、その构造に着目することによって、ライフイベントやライフステージに添った最适なあぶらを选択する、新しい食育の形を提案していきたいと考えています（図１）。
本成果は2025年7月21日にPublic Library of Science社の発行する国際学術誌『PLOS One』に掲载されました。
論文タイトル：Lard intake results in better hypothalamic leptin responsiveness than beef tallow intake during overnutrition
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研究の背景
肥満は2型糖尿病や心血管疾患、特定のがんの発症リスクを高め、平均寿命を短縮することから、深刻な社会課題の一つとされています。レプチンは、食欲を抑制し正常体重を維持するための重要な抗肥満ホルモンです。しかし、高脂肪食摂取等の過栄養状態においては、視床下部におけるレプチンの感受性が低下（レプチン抵抗性を発症）し、肥満が引き起こされることが知られています。私たちは最近、グリセロールsn-2位にパルミチン酸が結合した2-モノパルミチン酸（βパルミテート）を高脂肪食誘導肥満マウスに脳室内投与した結果、視床下部レプチン感受性が向上し、抗肥満効果を発揮することを明らかにしました（文献１）。興味深いことに、2-モノパルミチン酸は自然界の動物性脂質においてラードに豊富に含まれる（70.5 mol%以上含有）ことが知られています。一方、牛脂はラードと類似した脂肪酸組成を持ちながら、2-モノパルミチン酸の含有量が少ない（約15 mol%）ことが知られています。そこで本研究では、ラードと牛脂の摂取による過栄養状態が、視床下部のレプチン感受性やエネルギーバランスに及ぼす影響を検討しました。
研究の成果
本研究グループは、ラードもしくは牛脂によって诱导した过栄养状态（45 kcal% fat）において、ラードは牛脂と比较して、体重増加の抑制および体脂肪量の减少効果が认められることを明らかにしました（図２）。さらに、ラード摂取による过栄养状态では、牛脂摂取の场合と比较して、空腹时および満腹时の血糖値の低下、高い耐糖能やインスリン感受性が示されました（図３）。また、血中のインスリン浓度が低く、そして高い血中骋尝笔-1浓度が示されたことからも（図３）、ラードは牛脂と比较して、过栄养状态においてグルコースバランスを维持しやすいことを明らかにしました。
私たちはさらに、ラード摂取が牛脂摂取よりも体重増加が抑制される原因を明らかにするため、体重を一致させた条件下において、小动物総合モニタリングシステム（颁尝础惭厂-翱虫测尘补虫/础颁罢滨惭翱）解析および视床下部サンプルを用いた搁罢-辩笔颁搁解析を実施しました。その结果、ラード摂取マウスでは活动期の摂食量の低下や呼吸商の低下が示されること（図２）、视床下部における摂食促进AgRP遺伝子の発現低下を明らかにしました。 そこで、視床下部において摂食抑制作用に関わる重要なホルモンであるレプチンの作用に着目しました。ラード摂取マウスでは、牛脂摂取マウスと比較して、脳室内投与したレプチンによる体重減少作用や摂食抑制作用が示され、レプチン抵抗性の発症が抑制されていることを明らかにしました（図４）。さらに、視床下部におけるレプチンシグナルの中核経路であるSTAT3リン酸化を測定したところ、ラード摂取マウスではレプチン依存的なSTAT3リン酸化が示されることを明らかにしました（図４）。重要なことに、ラードまたは牛脂の30 kcal% fat条件下では、通常食饲育マウスと比较して体重に差が生じていないにも関わらず、ラード摂取マウスは牛脂摂取マウスと比较して视床下部レプチン感受性が高いことも明らかにしました（図４）。私たちはさらに、レプチン欠损肥満モデルob/obマウスにラードまたは牛脂を摂取させたところ、野生型マウスで认められた体重増加の抑制や呼吸商の低下といった表现型が消失することを见出し、ラード摂取依存的なエネルギー代谢制御作用におけるレプチンの関与を明らかにしました。加えて、私たちはラード摂取マウスの视床下部では、レプチンシグナルの阻害因子である厂翱颁厂３遗伝子の発现が牛脂摂取マウスと比较して有意に抑制されることを明らかにしました。
以上の结果から、私たちは、肥満や糖尿病を诱导する过栄养状态において、ラードは牛脂と比较して视床下部のレプチン感受性や全身のグルコースバランスを维持しやすい脂质である可能性を示しました。
今后の展开
近年、顿滨搁贰颁罢试験において地中海式高脂肪食が低脂肪食よりも体重减少効果が高いことが示されるとともに、米国で総脂质摂取量の上限撤廃が决定し、また饱和脂肪酸摂取量についての议论が述べられるなど、従来の脂质のイメージが変わってきています。本研究で着目した动物性脂质は、长锁饱和脂肪酸を多く含むことから、これまで健康への悪影响が悬念されてきました。しかし、私たちは脂质の构造に着目するとともに、食欲、エネルギー代谢、糖代谢、情动、认知?学习、睡眠などの様々な评価系を用いた検讨を実施することで、动物性脂质にも様々な机能性が存在することを见出し、これが健康长寿への新たな戦略になり得る可能性を明らかにしています。また、私たちは牛脂摂取によるポジティブな効果も见出しており、ラードや牛脂に着目した実証実験も进めています。あぶらの构造に着目した一连の本研究を更に発展させることにより、“ライフイベントに添って最适なあぶらを选択する”ような新しい食育につなげていきたいと考えています。
谢辞
本研究は创発的研究支援事业（贵翱搁贰厂罢-田中パネル）、科研费基盘研究（叠）、ロッテ重光学术赏、ロッテ财団奨励研究助成（础）、日本応用酵素协会（罢惭贵颁）からの研究助成を一部使用して実施しました。この场を借りて厚く御礼申し上げます。
用语説明
- 注1 あぶらの构造
トリアシルグリセロール中のグリセロール骨格において、脂肪酸が结合している位置や数、脂肪酸の种类や组合せなどの脂质构造の违い
- 注2 レプチン
脂肪细胞から分泌され正常食欲や正常体重、正常血糖値の维持に働く抗肥満ホルモン
- 注3 视床下部
脳において食欲やエネルギー消费、血糖値の制御を司る中枢机関
文献１
Nozomi Takahashi, Mutsumi Ikeda, Yukiko Yamazaki, Yui Funatsu, Tamae Shiino, Aoi Hosokawa, Kentaro Kaneko., 2-monopalmitin, but not 1-monopalmitin, enhances hypothalamic leptin responsiveness, energy balance, and glucose homeostasis under overnutrition. bioRxiv, 2024.08.18.608432 (2024).