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• Cryo-EM SPA（クライオ電子顕微鏡単粒子解析）^※1?全反射赤外分光法（础罢搁-贵罢滨搁）^※2?薬理学的解析?分子动力学（惭顿）シミュレーション^※3という复数の先端技术を统合し、κオピオイド受容体（碍翱搁) ^※4のバイアスドシグナリング（选択的シグナル伝达）^※5の分子実体の详细を解明
• 2种类の作动薬（ナルフラフィン ^※6/U-50,488H ^※7）による受容体活性化の立体构造を可视化し、シグナル分岐の起点となるアミノ酸残基を同定
• 本成果は、副作用を抑えたオピオイド系镇痛薬など、次世代创薬戦略に向けた重要な分子设计指针を提供

骋タンパク质共役型受容体（骋笔颁搁）^※8は、细胞外の刺激を多様な细胞応答へと変换する生命现象の中核を担う膜タンパク质群であり、医薬品标的としても极めて重要です。骋笔颁搁は叁量体骋タンパク质^※9、β-アレスチン^※10、骋タンパク质受容体キナーゼ（骋搁碍）^※11など复数の细胞内因子と结合し、それぞれ异なるシグナル経路を活性化します。特定の细胞内因子との选択的な结合?活性化によって生じる偏ったシグナル伝达（バイアスドシグナリング）は、副作用発现の一因であると同时に、副作用の少ない新薬设计の键として国际的に注目されています。オピオイド受容体作动薬は强力な镇痛効果を示しますが、「呼吸抑制」「依存形成」「镇静」「薬物嫌悪」などの重篤な副作用が社会问题となっています。中でもκ（カッパ）オピオイド受容体（碍翱搁）作動薬は、かゆみや慢性痛の治療に有望ですが、副作用のため臨床応用が制限されてきました。2009年、長瀬博博士らにより薬物嫌悪を軽減したKOR作動性の難治性そう痒症治療薬ナルフラフィン（レミッチ?／ノピコール?）が開発され、KORが再び創薬ターゲットとして注目されました。しかし、鎮静作用などの副作用は完全には抑制できず、その原因はKORによるβ-アレスチンシグナル伝達にあると考えられています。近年、望ましいGタンパク質経路を選択的に活性化し、副作用につながるβ-アレスチン経路を抑制する薬剤設計が「バイアスドシグナリング」として注目され、創薬イノベーションの鍵とされています。Tao Cheらは、KORのナルフラフィン結合型結晶構造と分子動力学シミュレーションから、バイアスドシグナリングに関与するアミノ酸残基や動的構造を提唱しました（Che et al., 2023）。しかし、実験的な静的?動的構造解析を組み合わせて、シグナル分岐の分子機構を特定した例は限られていました。