研究成果のポイント
- 明治大学农学部生命科学科動物生理学研究室の中村孝博専任教授らの研究グループは、雌性マウスを用いた実験により、季節繁殖動物ではない動物においても、日の長さを2時間延長させた長日環境下で性周期が安定することを発見した。
- サーカディアンリズム ※1 を构成する主要な时计遗伝子である3つのPeriod遗伝子をすべて欠损させたPer1/2/3 欠损マウスは通常の照明条件（12时间明期：12时间暗期）下では性周期 ※2 が不规则であるが、长日环境下では、性周期が安定し规则的になることがわかった。
- 遗伝子を操作していないマウスにおいても、长日环境は、性周期の期间を短缩および安定させた。
- これらの结果より、女性においても、光环境周期を调整しサーカディアンリズムの适応をはかることにより月経周期が安定し、より妊娠しやすい体になる可能性が考えられる。
１．概要
明治大学农学部生命科学科動物生理学研究室の中村孝博専任教授らの研究グループが、季節繁殖動物に分類されない実験動物であるマウスにおいて、日の長さ（以下、日長）を変化させることにより、性周期が安定?短縮することを発見しました。
女性では平均28日周期で一回り（回帰）する排卵から次の排卵までの间隔である月経周期は、动物では発情周期または性周期と呼ばれ、种によって回帰する日数が异なります。実験动物として用いられるマウスは通常4日间（または5日间）周期で性周期を回帰させ、性周期の正常な回帰は、雌性生殖机能が正常であることを意味します。同じげっ歯类であるハムスターは、季节繁殖动物に分类され、日长を感じ取り繁殖活动を开始させたり、休止させたりします。ハムスターや马などの长日繁殖动物では、日が长くなると繁殖活动を开始させ、日が短くなると休止させます。一方、ヒトやマウスは季节繁殖动物ではなく、1年中繁殖が可能である周年繁殖动物に分类されています。これまでに、周年繁殖动物において、日长の违いが繁殖活动や生殖机能に変化を与えることは报告されていませんでした。今回、本研究グループは、日长を通常より2时间长くした长日环境で、性周期が何日间で回帰するかを调べました。
まず、サーカディアンリズムの主要な时计遗伝子であるPer1, 2, 3が壊れている遗伝子欠损マウス（Per1/2/3 碍翱マウス）を用いました。この动物は、Per1, 2, 3が机能しないためサーカディアン活动リズムを示さない特徴を示し、さらに、繁殖効率が悪いことが知られています。通常マウスは饲育室内において、照明条件を12时间明期：12时间暗期として饲育しますが、この条件での雌性Per1/2/3 碍翱マウスの性周期は不规则であり、5％のマウスしか正常である4日间（または5日间）の性周期を示しませんでした。しかし、14时间明期：10时间暗期という1日のうち2时间明るい时间を长くする长日环境条件で饲育すると、38％のマウスが正常である4日间（または5日间）の性周期を示すようになりました。
次に、遗伝子が欠损していない野生型マウス（颁57叠尝/6闯マウス）を用いて同様の実験を行ったところ、12时间明期：12时间暗期の照明条件では47％のマウスが4日间の性周期を示しましたが、残りの动物は、4日间に5日间もしくはそれ以外の周期(日数)が混在する不规则な性周期で回帰していました。このマウスを长日环境下で饲育すると、4日间の性周期を示すマウスが68％まで増加しました。すなわち、2时间の明期の延长が性周期の日数を短缩させることが分かりました。性周期（日数）が5日间から4日间に短缩するということは、排卵の频度が上昇し交配确率が1/5から1/4に上がることになります。これは、周年繁殖动物であるマウスにおいても、长日环境下で饲育することにより、繁殖効率が上がることを示しています（図１）。
本研究成果は、日本学術振興会科学研究費補助金（課題番号：17H04022、19K06360、19K06360、17K07592、21K06363、19K10046）および明治大学科学技術研究所重点研究の助成によって得られたもので、Cell Pressジャーナルである『Heliyon』（贰尝厂贰痴滨贰搁社；オンライン版6月2日付）に掲载されました。
２．研究の背景
睡眠-覚醒リズム、循环机能のリズム、ホルモン分泌リズムなどに表出する约24时间のリズムはサーカディアンリズムと呼ばれ、女性（雌性）生殖机能と、密接に连携していることが知られています。特に月経周期（性周期）の正常な回帰は、正常な生殖机能の指标となり、サーカディアンリズムと密接に関わっています。哺乳类のサーカディアン时计中枢は脳?视床下部?视交叉上核に存在し、雌性动物の排卵に必要な时刻情报を生成し出力します。このことは视交叉上核に损伤を与えたり、サーカディアン时计を担う时计遗伝子の机能を无効にすることによってサーカディアンシステムを混乱させたりすると、性周期が乱れたり、交配成功率が低下することからもわかります。
哺乳类では、サーカディアンリズムは时计遗伝子群の転写?翻訳フィードバックループによって细胞内で生成されます。その中でも、Period (Per) 遗伝子は主要な时计遗伝子であり、Per1, 2, 3の欠损（Per1/2/3 KO）マウスは一定の条件（例: 一定の暗闇など）で飼育するとサーカディアンリズムが欠如します。また、このマウスでは性周期も損なわれ、その結果、繁殖率が低下するため、サーカディアンリズムと性周期の間には双方向の関係があるといえます。上記のことから、本研究では、照明条件の変更がサーカディアンリズムの乱れたPer1/2/3 碍翱マウスの性周期に与える影响を调べました。
３．本研究成果が社会に与える影响（本研究成果の意义）
女性の社会进出が促される日本の现状において、女性の健康増进は急务であり、これまで軽视されがちであった女性特有の生理现象のメカニズムの解明は、「少子化」などの喫紧の社会的问题を解决する糸口になる研究です。このような背景により、本研究の主旨である「周年繁殖动物においても光环境が繁殖?生殖机能に影响を与える」は、女性の健康増进に対して新しい治疗方法确立、治疗薬の开発などを促し社会に贡献する重要な课题であると考えられます。
过去の统计を纽解くと、日本においても世界においても、月别の出生数に1年间の変动が认められます。日本では、明治から昭和初期にかけて、1、2、3月生まれが多く、6、7、8月が少ないというデータがあります（図２）。この倾向は、日本での工业化が进んだ第2次ベビーブーム以降认められなくなりましたが、工业化の前は出生数に季节性があったと言えます。ヒトの妊娠期间（受精日から平均38週间）を考虑すると1、2、3月生まれは、日が长くなる4、5、6月に妊娠したと考えられます。
周年繁殖动物に分类されるマウスにおいて、长日条件が性周期の安定化?短缩を引き起こすことが分かったことから、ヒトにおいても长日条件により繁殖効率が上がる可能性を示しています。これらの结果は、今后のサーカディアンリズム（体内时计）研究の発展に贡献するとともに、女性特有の疾患の発症机构の解明やその治疗や対策方法の考案に寄与するものと考えられます。本研究グループでは「サーカディアン（概日）タイミング戦略」を提示し、ライフコースを通した心身の健康増进に贡献していきます。
４．用语説明
- ※１サーカディアンリズム（概日リズム）
- ※２性周期
５．特记事项
※掲载誌：『Heliyon』（ELSEVIER社）, VOLUME 9, ISSUE 6, E16970, JUNE 2023
※論文タイトル：Long days restore regular estrous cyclicity in mice lacking circadian rhythms
※著者：Takahiro J. Nakamura, Nana N. Takasu, Sayuri Sakazume, Yu Matsumoto, Natsuko Kawano,
Julie S. Pendergast, Shin Yamazaki, and Wataru Nakamura
※顿翱滨:
※论文ダウンロード：
※助成：本研究は、日本学术振兴会科学研究费补助金（课题番号：17贬04022、19碍06360、19碍06360、17碍07592、21碍06363、19碍10046）および明治大学科学技术研究所重点研究の一环として行われました。
※共同研究：本研究は、长崎大学、米国テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンター、米国ケンタッキー大学との共同研究です。
６．参考図と説明
図１ 本研究の概要
上段：サーカディアンリズムを构成する主要时计遗伝子を欠损したPer1/2/3 碍翱マウスは、12时间明期：12时间暗期の照明条件では、リズムが整いにくく、性周期が正常に回帰しない。明期を2时间长くした14时间明期：10时间暗期の照明条件では、リズムが整い、性周期が正常に近くなる。
下段：野生型マウスでも同様に2时间の明期の延长がリズムをより强固にし、性周期の短缩?安定化に寄与する。
図２ 本邦における月别出生率の変化
明治から昭和初期にかけては、1、2、3月生まれが多く、6、7、8月生まれが少ないことが见て取れる。この倾向は、工业化が进んできた第2次ベビーブーム顷にはなくなっている。すなわち、日本においても、季节的な出生率の変动は、认められていた。1，2，3月生まれは、日が长くなる4月から6月顷に妊娠したと考えられ、6、7、8月生まれは、日が短くなくなる9月から11月顷に妊娠したと考えられる。